АНО ОПБОЗ "Содействие"

     Jan Geissler, CML Advocates Network and Leukamie-Online, www.cmladvocates.net

     «В самом деле, зачем я всегда провожу дни Николая Чудотворца в США, вместо того, чтобы быть со своей семьей», - спрашивал я себя, когда садился в самолет 4 декабря, в ожидании скучного 16-ти часового перелета в Новый Орлеан и прибывая в течение нескольких дней в огромном конференц-зале, испытывая недостаток в ощущении города, в котором я фактически нахожусь. Год за годом, более, чем 20.000 гематологов и людей из сферы здравоохранения присутствуют на ежегодной встречи Американского Общества Гематологии (ASH). Их публикации доступны в Интернете. «Это стоит того, чтобы приложить усилия для того, чтобы быть здесь снова, вместо того, чтобы просто воспользоваться моим браузером?», - подумал я. Стоит. Определено стоит того.
     Если существует место, где можно наблюдать последние научные исследования и методы лечения расстройств со стороны крови, это «ASH» - место, где просто все ведущие эксперты в области ХМЛ представляют здесь свои результаты научных и клинических исследований. Я не мог устоять перед впечатлением, что все сообщество гематологов сохраняет безмолвие около года относительно результатов исследований – и только для того, чтобы быть конкурентно способными предоставить самые горячие новости клинических исследований на конференции. Один гематолог признался мне, что они тянули соломинку, чтобы выбрать тех, кто поедет, и тех, кто должен будет остаться дома, чтобы обслуживать работу клиники и работать вдвойне во время их отсутствия. Во время полета из Мюнхена до США я понял, что весь самолет был наполнен гематологами.
     Итак, я отправился туда снова и в этом году. Вернувшись в Европу, я пытаюсь ухватить самые важные вещи, которые я узнал и хочу поделиться с наиболее впечатляющими, на мой взгляд, моментами на сессиях, посвященных ХМЛ.

     Образовательная сессия

     В первый день я посетил образовательные секции, которые дают гематологам обзор текущего статуса-кво в управлении ХМЛ. Выступали доктора Druker, Talpaz, Goldman and Hughes.
     Диаграмма выживаемости пациентов с ХМЛ в «догливековую эпоху» вновь поразила меня. Прежде, чем трансплантация костного мозга была введена в 1980-х гг, единственным способом лечения ХМЛ был паллиативный, т.е. снимающий симптомы, но не излечивающий и длящийся несколько месяцев до неминуемой смерти. Сегодня ключевыми проблемами в ХМЛ являются управление резистентностью и рецидивами для тех пациентов, которые не достигли хорошей ремиссии или собирание сведений можно ли прекратить или использовать менее агрессивную поддерживающую терапию в случае хорошей ремиссии. Показатели выживаемости на ранних стадиях диагностики ХМЛ практически близки к основному (здоровому) населению. Однако люди все еще становятся либо резистентными, либо не могут переносить лекарственные препараты и нуждаются в пожизненном лечении. Доктора Talpaz и Goldman достаточно четко сформулировали состояние лечения ХМЛ в настоящее время:
    - Что у нас есть: эффективная 1-я и 2-я линии лечения ХМЛ
    - Что могло быть улучшено: управление токсичностью, улучшение ответа на лечение и продолжительность, способы избежать развития резистентности, когда происходит замена лекарства Ахиллесовой пятой являются мутации
    - Что отсутствует: подавление мутации T315I, изгнание лейкозных стволовых клеток и перерыв в лечении.

     Первая линия лечения ХМЛ

     Было все достаточно просто для вновь выявленных пациентов с ХМЛ в хронической стадии на 4, 5 лет в условиях первой линии терапии: гливек был так называемым золотым стандартом и единственным лучшим средством для начальной терапии. Были разработаны ясные директивы лечения, которые были обновлены прошлым летом. На конференции этого года все эксперты ссылались на те же критерии и рекомендации относительно стандарта лечения, субоптимальный ответ на терапию, неудачи в лечении и мониторинг.
     Теперь, когда есть препараты второго поколения, которые борются за то, чтобы стать лекарствами первой линии, мы видим много новых возможностей и вопросов, также имеющих место быть. На конференции 2009 года была представлена первая информация о сравнении Нилотиниба и Иматиниба в качестве препаратов для вновь диагностированных пациентов ХМЛ. Вскоре появятся подобные сравнительные исследования относительно Дазатиниба и Иматиниба как препаратов для первой линии терапии. Возможно, мы сможем увидеть первые публикации в июне 2010 года.
     Непосредственно сравнивая Гливек/400 мг в сутки с Тасигной/2Х400 мг в сутки и 2Х300 мг в сутки, не только более быстрые ответы на лечение наблюдались в случае Тасигны(Нилотиниба), но также показатели прогрессирования болезни в первый год были значительно ниже, чем при гливеке. Из 282 пациентов на Тасигне только у 1 наблюдалось прогрессирование болезни, а в случае гливека у 11 человек болезнь обострилась из 283.
     В добавление к сказанному, частота перерывов в лечении по причине побочных эффектов была сопоставима для обоих препаратов. Это исследование продолжалось 12 месяцев, но требуется еще несколько лет для получения большей ясности. Проблема соблюдения режима приема Нилотиниба по схеме дважды в день и к тому же соблюдение правила не есть перед и после приема лекарства останется проблемой все же.
     В прошлом году некоторые эксперты на ASHконференции 2008 были полны энтузиазма относительно девиза «больше – значит лучше», предлагая внести предложение использовать 800 мг гливека в качестве терапии первой линии. После 18 месяцев исследования они отступили: кажется, нет никакого преимущества в приеме гливека/800 мг по сравнению с гливком/400 мг. Кроме того, другие сравнительные исследования доктора Cortes показали наступление ответа в обоих случаях и для Дазатиниба и для Нилотиниба выше, чем для Гливека/800 мг и с меньшим количеством побочных эффектов. Таким образом, высокая доза Гливека на начальной стадии лечения в хронической фазе кажется больше не рассматривается (на развернутых стадиях конечно это допускается, но это уже другая история).
     Другие подходы, которые были обсуждены профессором Goldman как начальная терапия, комбинировали Imatinib со знакомыми агентами (Cytarabine, Interferon/IFN, Omacetaxine, Arsenicals) или три ингибитора тирозинкиназ в различной последовательности. Французское исследование, представленное Доктором Guilhot, продемонстрировало существенно более высокий показатель оптимальных молекулярных ответов в случае комбинирования Гливека и IFN (меньше0.1% - большой и полный молекулярный ответ - на 18 месяц – 36% на гливеке+ INF против 19% на одном гливеке). Подобные исследования были представлены также на постере Доктором Simonsson из Швеции (большой молекулярный ответ через год: 86% на Гливеке+ INF, 54% на одном гливеке/400 мг)

     Управление резистентностью

     У15% пациентов в хронической фазе развивается резистентность или нет оптимального ответа и выбор наиболее адекватного лечения является ключевым моментом. Более 100 различных мутаций известны в настоящее время. Только небольшое их число, в основном наиболее зловещая мутация T315I, которая составляет 15% всех мутаций, - устойчива ко всем препаратам Дазатинибу, Нилотинибу и Бозутинибу. Большинство мутаций могут быть преодолены увеличением дозировки одного из трех лекарств – остается вопрос относительно того, какой из них выбрать.
     Доктор Laneuville отметил, что очевидно некоторые мутации отвечают на препараты иначе в организме по сравнению с тем как ведут себя в лабораторных условиях. Необходимо собрать и обработать больше информации по реальным результатам. Доктор Cortes, говоря о мутации T315I, сообщил об Omacetaxine (Homoharringtonine), который является внутривенным препаратом химиотерапии с особым действием против клетов ХМЛ в целом, но также с частоыми побочными эффыектами. Примерно 27% достигли большого цитогенетического ответа, хотя не очень длительного (в среднем 5 месяцев). У более, чем половины от всех пациентов в хронической фазе с мутацией T315I, наблюдалось сокращение клона T315I, но только у 9% - полнейшее сокращение.
     DCC-2036 и APS24534 – оральные препараты, которые могут быть эффективными относительно мутации T315I. Доктор Talpaz представил первые факты о DCC-2036 (Децифера), заметив, что первая информация о клинических испытаниях этого препарата появится не раньше, чем на ASH конференции 2010. Доктор Cortes представил 1-ю фазу изучения препарата APS24534 (Ариад): 43% пациентов с мутацией T315I достигли большого цитогенетического ответа, что весьма обнадеживает. Кроме того были сообщения о MK0457 и XL228, которые являются ингибиторами ауроракиназ, Однако оба этих препарата являются внутривенными. Трансплантация костного мозга остается выбором лечения в случае данной мутации, если есть подходящий донор.

     Прекращение лечения

     Доктор Hughes австралийское исследования по «приостановке принятия гливека». В этом исследовании участвовали 32 пациента, у которых была полная молекулярная ремиссия по крайней мере последние 2 года. 17 из них были предлечены интерфероном (IFN), а потом были на гливеке, 15 лечились только гливеком. У половины вновь началось обострение болезни в пределах 18 месяцев, большинство из них в пределах полугода после прекращения приема гливека, независимо от того было ли лечение до гливека интерфероном или нет. Другие исследования показали подобные же результаты. Таким образом, прекращение употребления гливека возможно в случае длительной полной молекулярной ремиссии и главное под строгим молекулярным контролем в клинических условиях.
     Как отметил доктор Talpaz, поднимая вопрос о желании пациентов прекратить терапию гливеком по причине побочных эффектов, этот вопрос еще остается нерешенным. Однако у большинства пациентов после 2-го года приема гливека, побочные эффекты будут проявляться минимально.

     Комбинирование Гливека и Интерферона

     Доктор Guilhot представил французские исследования SPIRIT, в котором участвовали 695 вновь диагностированных пациента в течение 12 месяцев. Лечение проходила в группах: гливек/400 мг, гливек/600 мг, гливек- 400+ AraC и гливек+ PegIFN. 636 пациентов проанализированы.Теперь через 24 месяца ясно преимущество терапии гливек+ PegIFN – 46% пациентов с ПЦР меньше 0.1%, в то время как только 26% пациентов на гливеке/400 мг достигли такого же ответа. 22% пациентов на Imatinib-PegIFN терапии стали ПЦР негативными, в сравнении с 10% на гливеке только. Средние дозировки PegIFN были 54 µg в неделю. Еженедельная дозировка его уменьшалась до 45µg в течение первых 3-х месяцев лечения. Есть связь между продолжительностью воздействия интерферона и глубиной молекулярных ответов.
     В совместных исследованиях Дании, Финляндии, Норвегии, Швеции и Израйля были рандомизированы 130 вновь диагностированных пациентов. ХМЛ пациенты должны были достичь полного гематологического ответа в следующие 3 месяца на гливеке/400 мг. Сравнивалась терапия гливеком/400 и Гливек+ PegIFN2b (PegIntron). Дозировка гливека была фиксированной – 400 мг. PegIFN начинали с 30 µg в неделю, но могли увеличить до 50 µg в неделю или уменьшить до 15 µg в неделю в зависимости от переносимости. Большой молекулярный ответ на интерфероне был выше (82%) по сравнению с гливеком (54%). Подобные исследования в Германии и Италии. Остается проблемой дозировка интерферонов.

     Interferon maintenance

     Доктор Burchert (Marburg) представил обновленное немецкое исследование Peg-IFN как поддерживающей терапии. Он отметил, что, в то время как гливек показал высокую эффективность, он не в состоянии уничтожить лейкозные стволовые клетки и подавлять особые для лейкемии иммунные ответы. В то же самое время, Интерферон стимулирует Т-лимфоциты против ХМЛ клеток.В исследовании гливек+ Интерферон принимали участие 20 пациентов. 19 – в полном цитогенетическом ответе, 15 – в большом молекулярном ответе, 2- были ПЦР негативными.Пацинты прекратили терапию гливеком и продолжили лечиться только Интерфероном. Доктор Burchert сказал, что достижение ПЦР- негативного ответа не будет являться необходимым условием для успешного завершения гливека и перехода на поддерживающую терапию интерфероном.

     ХМЛ в детском возрасте

     ХМЛ в детском возрасте встречается чрезвычайно редко, 2% от всех случаев детской лейкемии, поэтому информации очень мало. Профессор Suttorp из Дрездена представил результаты исследования: набраны были 51 пациент, средний возраст которых составлял 11 лет (1-20),
     48 в хронической фазе, 1 в стадии акселерации, 3 в бластном кризе. 6 из 42 пациентов прекратили прием гливека -по причине недостаточного ответа на терапию. 4 получали ингибиторы тирозинкиназ 2-го поколения, 2 – трансплантацию стволовых клеток. 49 из 51 пациентов – живы в настоящее время.
     Исследователи наблюдали влияние на метаболизм кости: эффект заключается в том, что гливек замедляет развитие и активность остеобластов, что приводит к уменьшению роста кости. Отмечены хорошие результаты лечения на гливеке для детей, поскольку побочные эффекты терпимы. Поэтому пересадка стволовых клеток отнесена ко 2- линии лечения после гливека и в педиатрии. Изменения в метаболизме костного мозга и ухудшение роста представляют особый интерес.

Проблемы, с которыми вы столкнулись, разрешимы, необходимо только найти правильный способ с ними бороться!