Как каждый год, около 30000 терапевтов, исследователей и отраслевых представителей со всего мира встретились в США, чтобы обсудить инновационные исследования в области лейкемий и других гематологических заболеваний. Не смотря на то, что ASH конференция предназначена исключительно для медицинских работников, примерно 30 представителей защитников пациентов представляли на конференции интересы пациентов с хмл, миеломой, лимфомой.
Никакой информации от IRIS и состязание Нилотиниба и Дазатиниба за использования их в качестве препаратов 1-й линии
2010 – первый год с того момента, когда относительно утвержденного иматиниба никаких обновленных сведений не было представлено IRIS (начиная с 2002 года, когда было одобрено применение гливека, ежегодно IRIS предоставлял обновления по иматинибу). Для меня это явилось сюрпризом. В прошлые годы сообщество пациентов всегда ждало с тревогой новейших результатов IRIS, боясь, что более длительное исследование могло бы внезапно показать неожиданный рост рецидивов или вторичных раковые образований, или других каких-либо неожиданных долгосрочных эффектов. В этом отношении, информация IRIS всегда давала утешение относительно того, что дела идут хорошо. IRIS исчез из повестки ASHконференции. Если нет ничего для сообщения, это в некотором смысле говорит о том, что все хорошо для нас также.
Доминирующей темой ASH-конференции была тема применения 2-го поколения лекарственных препаратов нилотинб и дазатиниб для вновь диагностированных пациентов (в качестве первой линии лечения). Оба препарата были недавно одобрены FDA в качестве 1-й линии лечения вновь диагностированных пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. В то время, как эти препараты применялись после неудачного лечения гливеком или непереносимости гливека, множество исследований показало возможность их использования в качестве 1-й линии терапии хмл. Цель состояла в том, чтобы выяснить, в сравнении с иматинибом, могут ли эти более мощные лекарственные препараты способствовать более быстрому и глубокому ответу, но также иметь преимущества в долгосрочной выживаемости и не иметь увеличения больших побочных эффектов при терапии. И Новартис и БМС инициировали исследования III- фазы, сравнивающие их препараты с иматинибом. На конференции были представлены 18 месячные данные по дазатинибу и 24 месячные данные по нилотинибу.
Даже если оба исследования не могут быть сравнены друг с другом, оценки ответов очень схожи: оба препарата работают намного лучше против хмл в сравнении с иматинибом. Оба препарата, похоже, очень эффективны и безопасны для вновь диагностированных пациентов с хмл. Они оба создают значительно более быстрые и глубокие ответы на терапию ( около 2/3 пациентов с большим молекулярным ответом на препаратах 2-го поколения в сравнении с 1/3 пациентов на иматинибе в период исследования). Субоптимальные ответы и неудача в лечении встречаются реже, показатели прогрессирования болезни значительно ниже, чем на иматинибе. Оба препарата имеют свои «за» и «против» в отношении своих побочных эффектов. Есть некоторое беспокойство по поводу плевральных выпотов, причиной которых является дазатиниб у небольшого числа пациентов и его дополнительное SRC- подавление добавляет некоторою неуверенность. На дазатинибе в сравнении с иматинибом произошло больше смертей, связанных с хмл. На нилотинибе наблюдаемые увеличения липазы, ферментов печени и уровня глюкозы создают неуверенность по поводу долгосрочной токсичности. Прием нилотиниба дважды в день с периодами голодания поднимает также вопросы воздействия на качество жизни.
Некоторые более ранние беспокойства относительно сердечной безопасности нилотиниба, например, не подтверждаются. Проводилось дополнительное исследование, направленное на то, чтобы выяснить возможное воздействие накопительного (кумулятивного) эффекта нилотиниба на сердечную безопасность. Исследование показало, что нилотиниб в обеих дозировках имел благоприятный профиль сердечной безопасности, который был подобен иматинибу для вновь диагностированных пациентов с хмл, находящихся в хронической фазе (выдержка 2291 с ASH-конференции).
И нилотиниб и дазатиниб были рекомендованы исследовательскими группами для их употребления в качестве препаратов 1-й линии терапии хмл, оба имеют явные преимущества перед гливеком. С точки зрения перспективы для пациентов, это означает, что скоро пациенты смогут выбирать между тремя очень эффективнфми вариантами, при условии, что лечение будет компенсироваться местной системой здравоохранения. Есть даже надежда, что более значительная глубина ремиссии могла свидетельствовать об излечении большинства пациентов. Эта надежда подпитывается результатами французского исследования STIM, которое показало безопасность для 5% пациентов с хмл, около половины из тех, кто достиг полного молекулярного ответа, могли прекратить прием иматиниба без дальнейшей прогрессии болезни.
На сегодняшний день никто не может сказать, что является лучшим выбором сегодня для вновь диагностированных пациентов: «подтвержденный» иматиниб или те два появившихся препарата нилотиниб и дазатиниб и, говоря со многими экспертами на ASH-конференции, кажется, есть широкое разногласие по этому вопросу.
Более низкий риск прогрессирования все еще должен быть взвешен против большого риска плевральных выпотов (дазатиниб) или возможной токсичности для печени и поджелудочной железы, а также качества жизни из-за вынужденных периодов голодания (нилотиниб). С другой стороны, опыт, полученный при других раковых образованиях, показывает, что самое сильное оружие против болезни должно быть использовано в начале, чтобы предотвратить возможное прогрессирование. Это аргумент поддерживают также ведущие специалисты в области хмл.
Потребность в быстром уменьшении груза опухоли после постановки диагноза хмл могла бы быть поддержана анализированием 949 пациентов, случайно отобранных на иматинибе в IV немецком хмл исследовании: недостаточный ранний молекулярный ответ на иматинибе в первые три месяца предсказывала увеличение риска неудачи лечения или прогрессирования заболевания.
Не достигнутый 10%-ный BCR-ABL рубеж после трех месяцев лечения иматинибом обозначил у 21% пациентов риск неудачи лечения, у 8% - риск прогрессирования болезни после 18 месяцев. Исследователи пришли к заключению, что ранняя оценка молекулярного ответа после 3 месяцев лечения иматинибом может позволить определить пациентскую группу с высокими рисками, для которых требуется другое лечение (выдержка 360 с конференции ASH). Кроме того, анализ молекулярного ответа к 12 месяцам являлся прогнозирующим: независимо от подхода лечения, группы пациентов, достигших уровня BCR-ABL ниже 1% в пределах 12 месяцев, показали значительно более высокие показатели выживаемости к 3 годам в сравнении с теми группами, где показатель более 1% (выдержка 669 из конференции).
Относительно бозутиниба – третьего ингибитора BCR-ABL, данные, полученные в третьей стадии исследования, были также представлены на конференции. На первый взгляд, данные об испытании были довольно неутешительны по причине побочных эффектов, т.к. этот препарат вызывал желудочно-кишечное раздражение (в основном, диарею, рвоту и тошноту) у существенной части исследуемых пациентов. Однако, доктора докладывали о том, что эти побочные эффекты исчезали у большинства пациентов в пределах трех-четырех недель после начала лечения. Учитывая, что бозутиниб в основном сфокусирован на BCR-ABL и не ингибирует другие киназы, подобные PDGFR, так сильно, как другие три одобренных препарата, возможно, он мог бы стать интересным кандидатом в дальнейшем лечении хмл. И как сообщает Pfizer, бозутиниб возможно выйдет на рынок Европы как первая линия в 2011 или 2012 году. Однако мнения экспертов относительно полезности бозутиниба значительно отличались (выдержка 208 из конференции).
Неудача первой линии лечения нилотинибом и дазатинибом нехарактерна, большинство пациентов получают ответы на других видах ингибиторов тирозинкиназ (ИКТ)
Хотя немного пациентов, как ожидается, не будут отвечать на эти два препарата 2-го поколения, все еще не понятно как управлять состоянием пациентов, которые потерпели неудачу в лечении этими лекарствами в качестве первой линии терапии. Ответ пациентов на другие ингибиторы тирозинкиназ после неудачного лечения на нилотинибе и дазатинибе как первой линии терапии проанализирован командой Онкологического Центра Андерсона в США. Неудача в лечении нилотинибом и дазатинибом – необычный случай, наиболее связанный с токсичностью или особенностью пациента. Большинство тех пациентов хорошо отвечают на других препаратах ИТК (выдержка 3442 из конференции).
Понатиниб (AP24534) дает надежду тем, у кого есть мутация T315I
Презентация понатиниба (бывшего АР 24534) явилась основным моментом ASHконференции 2010. В то время, как иматиниб, нилотиниб и дазатиниб хорошо работают для примерно 95% пациентов, у некоторых пациентов развиваются мутации T315I или F317L, стойкие к этим препаратам. Данные I фазы исследования понатиниба – ингибитора BCR-ABL специально предназначенного для преодоления мутации T315 были представлены на конференции. В исследовании участвовали 60 пациентов с хмл, 32 из которых находились в хронической фазе. Все пациенты с мутацией T315 показали по крайней мере большой цитогенетический ответ. Также пациенты с острой лейкемией или с хмл в бластном кризе поддавались лечению. II фаза исследований начата в сентябре в США и, как ожидается, охватит 60 исследовательских центров по всему миру, включая Европу и Азию. Неамериканские центры будут регистрироваться в январе. Некоторые эксперты на конференции были воодушевлены результатами I фазы исследования, которые могли бы сыграть большую роль в лечении хмл и преодолению мутаций в будущем (выдержка 210 из конференции).
Перерывы в приеме препарата являются основной причиной потери ремиссии и неудачи в лечении иматинибом.
Множество более ранних исследований показали, что соблюдение приема иматиниба без перерывов является единственным наиболее значимым фактором, определяющим степень достигнутого молекулярного ответа у пациентов с хмл. Новое исследование, представленное на этой конференции, показало, что несоблюдение условий приема препарата (перерывы) – также важнейший фактор, который способствует потере цитогенетического ответа и неудаче лечения. Исследование, оценивало приверженность иматинибу (соблюдение приема препарата без перерывов) у 87 пациентов в хронической фазе с использованием микроэлектронных контрольных устройств в течение 15 месяцев. В многоплановом анализе уровень приверженности был единственным независимым предсказателем потери цитогенетического ответа и прекращением терапии иматинибом. Когда исследователи классифицировали уровень приверженности на два вида - меньше и больше 90% -, то они обнаружили, что к 18 месяцам 23 пациента с приверженностью меньше, чем 90% была более высокая вероятность потери полного цитогенетического ответа (26.8% против 1.5%) и более низкая вероятность остаться на иматинибе (64.5% против 90.6%) в сравнении с 64 пациентами, уровень приверженности у которых больше 90%
(выдержка 3414 из конференции).
Интерферон в состоянии излечить ХМЛ у небольшого числа пациентов, несмотря на остаточные лейкозные стволовые клетки
До эры иматиниба и помимо аллогенной трансплантации стволовых клеток, интерферон альфа (IFN) был альтернативным терапевтическим выбором в лечении хмл. В очень редких случаях некоторые пациенты достигали полной молекулярной ремиссии. Французские исследователи изучали состояние пациентов с хмл с полной цитогенетической ремиссией после прекращения применения интерферона альфа более, чем 8 лет назад и оценивали возможное увеличение риска рецидива болезни в связи с остаточными лейкозными клетками. Они пришли к выводу, что сохранение лейкозных клеток на низком уровне после прекращения лечения интерфероном автоматически не приводит к рецидиву хмл. Этот долгий срок после прекращения интерферона мог бы поднять вопрос о необходимости полного уничтожения остаточных лейкозных клеток с целью полного излечения болезни (выдержка 2299 из конференции).
Особое воздействие иматиниба на рост детей и использование дазатиниба у детей в случае неудачной терапии иматинибом
Иматиниб в настоящее время используется для лечения хронической фазы хмл как у взрослых, так и у детей; долгосрочное отрицательное воздействие ингибиторов тирозинкиназ на организм ребенка заслуживает внимания. Одно из отрицательных воздействий иматиниба – наблюдаемое замедление роста у детей. Японское исследование ставило целью объяснить причину и перспективу замедления роста, исследовав 48 детей, которые принимали иматиниб. Замедление роста было отмечено у детей до полового созревания, которые были на иматинибе, в то время, как лишь умеренное или никакого замедления роста не наблюдалось у тех детей, которые начинали лечение иматинибом в период полового созревания.
Авторы полагают, что крайне важно продолжать исследования для понимания механизмов замедления роста у детей, особенно это касается маленьких детей, которые начали лечение иматинибом до полового созревания и будут, несомненно, подвергаться длительному воздействию иматиниба (выдержка 2277).
Рецидивирование или невосприимчивость к иматинибу в детском возрасте предвещает неутешительный прогноз. Чтобы исследовать применение дазатиниба в педиатрической практике после неудачи лечения иматинибом, клинические исследования CA180018 ставят целью улучшение результатов лечения лейкемий в педиатрии. Экспертиза I фазы испытаний проводится через консорциум ITCC в 15 центрах в 7 странах. Представленные результаты на этой конференции продемонстрировали безопасность и эффективность дазатиниба у детей- пациентов с Ph + лейкемией. 2 фаза исследования в стадии реализации и должна оценить воздействие дазатиниба на детей/подростков с Ph + лейкемией, включая и вновь диагностированных (выдержка 2265).
Международный Фонд ХМЛ (iCMLf) и Фонд Макса (Max Foundation) запускают «Виртуальную образовательную программу для врачей в присоединяющихся странах
4 декабря 2010 года Международный Фонд ХМЛ в сотрудничестве с Фондом Макса запустили виртуальную программу обучения для врачей- практиков из присоединяющихся стран. В этом инновационном формате предлагаются программы электронного обучения для гематологов, в которых представлены лучшие методы управления лейкемией (хмл) с учетом определенных проблем в регионах. Виртуальная образовательная программа была представлена во всемирной сети для клиницистов из регионов во время проведения ASH-конференции. Было отмечено 150 посетителей, главным образом это были гематологи из Южной Америки, Азии и Африки. В живых обсуждениях поднимались проблемы в этих регионах.
http://www.cml-foundation.org/vep
Доклад подготовили Jan Geissler, Giora Sharf
CML Advocates Network, 15 декабря 2010 годаПроблемы, с которыми вы столкнулись, разрешимы, необходимо только найти правильный способ с ними бороться!
